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COLESTASIA INTRAHEPÁTICA DEL EMBARAZO (CIE)

 

 

INTRODUCCIÓN

 

La colestasia intrahepática del embarazo (CIE) es una enfermedad propia del embarazo caracterizada por un alza de los ácidos biliares plasmáticos y un aumento en la frecuencia de algunas complicaciones maternas y fetales. Aunque descrita por primera vez en 1883, se caracterizó clínicamente en 1950 como “prurito intenso con o sin ictericia, de aparición durante el embarazo, con resolución pronta posparto y recurrencia en siguientes embarazos”.

 

Epidemiología: La incidencia tiene variaciones según el área geográfica estudiada. Presenta una alta, aunque oscilante prevalencia en Chile y Escandinavia, siendo infrecuentemente diagnosticada en otros lugares del mundo. Este es uno de los elementos más curiosos asociados a la enfermedad, pues a partir de 1970 su incidencia ha disminuido en estas dos regiones, sin una explicación convincente. En Chile, previo a 1985 la incidencia de la enfermedad era de hasta un 15%, mientras que hoy en día no supera el 2% de los embarazos. La prevalencia actual de esta condición en Chile oscila entre un 1-2% de los partos.

 

 

 

CUADRO CLÍNICO

 

Características clínicas que presenta la CIE:

  • Debe considerarse un diagnóstico de exclusión, descartando patologías médicas asociadas a prurito y/o ictericia (Recomendación C).

  • El diagnóstico debe ser principalmente clínico, con prurito generalizado de predominio palmo-plantar nocturno a partir del tercer trimestre de embarazo (Recomendación C).

  • Para considerarlo una CIE, la sintomatología debe ceder completamente en el período postparto (Recomendación C).

  • Alteraciones en los niveles de pruebas hepáticas deben considerarse en el diagnóstico de severidad de CIE, no siendo necesario para su forma leve (Recomendación C).

 

Las mujeres afectadas por CIE presentan prurito generalizado, principalmente en las palmas y las plantas, de predominio nocturno, no asociado a lesiones de la piel, que aparece en la segunda mitad del embarazo, permanece hasta el final de la gestación y desaparece algunos días después del parto, usualmente dentro de los primeros 10 días posparto, aunque se han descrito persistencias mayores a ocho semanas. Ocasionalmente ha sido reportada en la primera mitad de la gestación.

 

Diagnóstico diferencial: Ante presentaciones clínicas atípicas debe hacerse un esfuerzo por realizar diagnóstico diferencial con otras condiciones:

  • Hepatitis viral

  • Colelitiasis / Colédocolitiasis

  • Cirrosis biliar

  • Enfermedades parasitarias

  • Enfermedades dermatológicas

  • Trastornos metabólicos: Insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus y patología tiroidea

 

En un grupo de mujeres (10-12%) es posible observar ictericia leve, asociado a hiperbilirrubinemia de predominio directo. Así como el prurito, usualmente la ictericia progresa a medida que avanza la gestación.

 

El diagnóstico de esta enfermedad es eminentemente clínico y no requiere de exámenes de laboratorio, excepto cuando se desea hacer el diagnóstico diferencial con otras enfermedades o presenta un cuadro atípico. Particular atención debe concederse a la coexistencia con náuseas y vómitos muy intensos, otros síntomas digestivos, ictericia severa, así como la presencia de compromiso importante del estado general o hipertensión arterial. En esta situación, debe sospecharse la existencia de otras condiciones, especialmente aquellas asociadas a complicaciones de la preeclampsia. Ocasionalmente puede presentarse esteatorrea intensa que disminuya los niveles hepáticos de vitamina K y por lo tanto interfiera con la síntesis de los factores de coagulación y reducción en los niveles de protrombina.

 

El principal marcador bioquímico hoy conocido de esta condición es un incremento en los niveles plasmáticos de los ácidos biliares, especialmente ácido cólico y quenodeoxicólico, los cuales se incrementan entre 10-100 veces respecto de embarazadas sin CIE. Sin embargo, sólo un 50% de las mujeres presentan un aumento en sus niveles plasmáticos en ayunas o postprandial. Adicionalmente existe hasta un 10% de embarazadas sanas, asintomáticas con aumento de ácido cólico en plasma. Sólo 2 a 3% de esas personas desarrollan CIE posteriormente en la gestación. El aumento de los niveles de bilirrubina es en general moderado en un 10 a 15% de las mujeres, y rara vez supera los 3 mg/dl, aunque valores superiores a 1,8 mg/dl han sido utilizados para definir su forma ictérica.Los niveles de transaminasas pueden elevarse aunque usualmente en forma moderada (entre 2 a 10 veces especialmente ALT). Recientemente se ha reportado que un aumento en los niveles plasmàticos de Glutatión-S -transferasa alfa, una enzima de detoxificación hepática que aumenta en el daño hepático agudo, aumenta precozmente en esta condición, por lo que se ha sugerido de utilidad para su diagnóstico.

 

Desde un punto de vista anatomopatológico, existe una colestasia intrahepática moderada demostrada por acumulación de pigmentos biliares en el hepatocito y tumefacción de los canalículos biliares. La microscopía electrónica muestra dilatación de los capilares biliares con microtrombos de bilis, pero arquitectura lobulillar conservada.

 

 

 

EFECTOS DE LA ENFERMEDAD SOBRE LA MUJER Y EL FETO

 

Efectos que produce la CIE en el pronóstico materno

  • Ante el diagnóstico de CIE se debe considerar una patología de bajo riesgo materno, independiente de la presencia de alteraciones en la función hepática (Recomendación C).

  • Se recomienda que durante la consejería de una mujer afectada por CIE, se mencione la alta probabilidad de recurrencia en gestaciones futuras (Recomendación C).


Se describe que el pronóstico materno es bueno, con una mejora rápida del prurito en el período postparto. Las alteraciones bioquímicas, cuando las hay, también retornan a la normalidad las primeras semanas después del parto. El riesgo de recurrencia en embarazos posteriores es del 50 a 60%. El riesgo de colelitiasis aumenta 2 a 7 veces. Adicionalmente se han descrito alteraciones en el control glicémico, función tubular renal, función intestinal y producción de prolactina. Todas estas alteraciones son leves y transitorias y no se han descrito casos de falla hepática severa o persistente luego de un episodio de CIE.

 

Efectos que produce la CIE en el feto

  • Se recomienda instruir a la mujer sobre las eventuales complicaciones fetales asociadas a la CIE (Recomendación C).

  • No se recomienda el uso de monitorización electrónica fetal antenatal, doppler de arteria umbilical o perfil biofísico como predictor de muerte intrauterina en mujeres con CIE (Recomendación C).

 

No se conoce la causa para estos problemas, pero se consideran posiblemente consecuencia de un aumento de los ácidos biliares en la circulación fetal. Esto considerando los mayores niveles de ácidos biliares en líquido amniótico, meconio y sangre de cordón umbilical. Además estudios in vitro en tejido placentario, han evidenciado una reducción del transporte de ácidos biliares del feto a la mujer, como resultado de una reducción del transporte independiente de ATP, lo que llevaría a un aumento en los niveles en la circulación fetal. Se han demostrado trastornos del metabolismo energético del eritrocito fetal y alteraciones de la función placentaria encontrándose una reducción de la actividad de las enzimas que metabolizan esteroides y xenobióticos.

 

Aunque la CIE se ha asociado en el pasado con una mayor incidencia de meconio en el líquido amniótico, parto prematuro y muerte fetal intrauterina, estudios realizados durante los últimos años, muestran que junto con disminuir su frecuencia, la enfermedad ha atenuado significativamente su impacto sobre el pronóstico fetal.
En roedores existe un aumento de la contractilidad uterina en respuesta a la administración de ácido cólico, y en ovejas la administración fetal de ácido cólico aumenta la frecuencia de parto prematuro. Adicionalmente, en mujeres con CIE se ha demostrado que existe una anormalidad en la arquitectura de la actividad contráctil uterina durante el embarazo y una mayor sensibilidad del miometrio in vitro e in vivo a la ocitocina. Esto podría explicar el aumento en la incidencia de parto prematuro reportado para esta condición.


La CIE se ha asociado a una tasa de muerte fetal de 12-30 por mil nacidos vivos. Sin embargo, los métodos conocidos de evaluación de bienestar fetal no han demostrado utilidad para diagnosticar los individuos en riesgo de presentarla. He J et al evaluó a 21 casos de muerte fetal en mujeres con CIE, no pudiendo demostrar una relación de las pruebas de bienestar fetal antenatal con la predicción de muerte fetal. Tampoco el estudio anatomopatológico fetal o placentario han dilucidado la causas de estas muertes abruptas. Como mecanismo causal, se ha propuesto que niveles elevados de ácidos biliares fetales generan arritmias, que en casos extremos podrían producir una muerte súbita fetal. Esto es biológicamente posible pero no ha sido demostrado en humanos. Estudios en cardiomiocitos únicos de rata tratados con ácido taurocólico, muestran una anormalidad contráctil reversible y en cultivo muestran anormalidades para generar actividad contráctil sincronizada. Estas alteraciones se revierten al adicionar ácido ursodeoxicólico (URSO).

 

MANEJO CLÍNICO Y TRATAMIENTO

 

Componentes principales en la atención de una mujer con CIE:

  • Ante una mujer con CIE se recomienda control semanal en nivel primario de salud (Recomendación C).

  • Se recomienda derivar a nivel secundario a toda mujer con sospecha de CIE de presentación atípica o severa (Recomendación C).

  • Ante ausencia o disminución de movimientos fetales se recomienda derivar en forma inmediata a Servicio de Urgencia Maternidad correspondiente (Recomendación C).

 

En la gran mayoría de los casos las mujeres con CIE pueden ser manejadas en un nivel primario de salud. Es recomendable efectuar controles semanales desde el momento del diagnóstico, habiendo realizado previamente un esfuerzo en el diagnóstico diferencial, especialmente si hay síntomas o signos que sugieran una evolución atípica:

  • Presentación en primera mitad de la gestación

  • Persistencia mayor a 8 semanas post parto

  • Compromiso del estado general severo persistente

  • Ictericia severa

  • Dolor abdominal o vómitos persistentes

  • Asociación a hipertensión o trombocitopenia

 

En los controles se evaluará:

  • Percepción de movimientos fetales

  • Aparición de coluria e ictericia

  • Evolución del prurito

  • Aparición de enfermedades asociadas

 

¿Existe un tratamiento farmacológico eficaz en el manejo de mujeres con CIE?

  • No se recomienda el uso de antihistamínicos, fenobarbital, S-adenil metionina o epomediol como tratamiento de mujeres con CIE, dado su ineficacia en la disminución de las complicaciones perinatales (Recomendación C).

  • Se recomienda el uso de ácido ursodeoxicólico en el manejo de mujeres con CIE dado su superioridad sobre otros fármacos y reducción de la morbilidad perinatal asociada (Recomendación A).

  • El parto es el único tratamiento demostradamente eficaz para la CIE.

 

En general, el tratamiento medicamentoso de la CIE no ha sido exitoso. Entre las drogas utilizadas podemos mencionar: Colestiramina, fenobarbital, S- Adenil Metionina y epomediol, todas ellas capaces de producir algún alivio sintomático del prurito, escasa o nula mejoría de los parámetros bioquímicos hepáticos y ningún cambio en el pronóstico fetal.

 

Hay datos que sugieren que el tratamiento con ácido ursodeoxicólico (URSO) podría impactar positivamente en el prurito materno y la inflamación hepática. El URSO presenta diferentes mecanismos de acción, estimulando la secreción biliar por modificaciones post transcripcionales en diferentes transportadores (BSEP, MRP4 y MRP3), actúa como anti- apoptótico y reduce los niveles de 17B Glucurónido, un metabolito de estrógenos fuertemente colestásico.

 

Inicialmente tres ensayos clínicos con un reducido número de mujeres (alrededor de 8 mujeres en cada brazo de tratamiento por estudio), reportaron resultados alentadores con el uso de URSO administrado por vía oral, tanto en lograr mejoría sintomática y bioquímica. Posteriormente un ensayo comparando URSO y dexametasona mostró que URSO redujo la inflamación hepática, el prurito y los niveles de ácidos biliares en aquellas mujeres con niveles elevados (sobre 40 mMol/L). Recientemente un ensayo randomizado prospectivo con 125 mujeres versus placebo, mostró que la administración de URSO redujo significativamente el prurito, la inflamación hepática y la presencia de meconio en líquido amniótico, sin demostrar diferencias en resultado perinatal. Tampoco hubo diferencias en porcentaje de cesáreas o resultado perinatal comparando intervención temprana (37 a 38 semanas) versus tardía.

 

Un meta análisis reciente de 9 estudios randomizados (3 doble ciego) con un total de 454 mujeres que recibieron URSO u otros medicamentos (colestiramina, dexametasona, SAM o placebo) indican que la administración de URSO elimina el prurito con OR 0,23 [0,07-0,74] o lo reduce 0,27 [0,13-0,55], reduce los niveles de sales biliares 0,37 [0,19-0,75] y de enzimas hepáticas ALT 0,23 [0,10-0,50]. Desde el punto de vista obstétrico reduce la frecuencia de parto prematuro 0,44 [0,27-0,79], distrés respiratorio 0,46 [0,25-0,86] y hospitalización en UCIN 0,49 [0,25-0,98].17 Estos datos sugieren un efecto benéfico sobre la función hepática materna y sobre la evolución neonatal. No se logró demostrar efecto en la mortalidad fetal o neonatal, posiblemente por insuficiente número de mujeres.

 

¿Cuál es el mejor momento del parto en mujeres con CIE?

  • En mujeres con CIE moderada se recomienda el parto desde las 38 semanas (Recomendación C).

  • En mujeres con CIE severa o ictérica se recomienda interrupción del embarazo desde las 36 semanas, o antes, ante la presencia de meconio en líquido amniótico (Recomendación C).

  • Se recomienda el uso de tocolíticos ante la presencia de dinámica uterina previo a las 35 semanas (Recomendación C).

  • La vía de parto se decidirá según condiciones obstétricas, siendo de preferencia la inducción de parto (Recomendación C).

 

En ausencia de anormalidades asociadas, se sugiere la interrupción del embarazo desde las 38 semanas de gestación en función de las condiciones obstétricas. Sin embargo, ante la aparición de ictericia, enfermedades asociadas o prurito invalidante debe ser referida a un nivel secundario de atención. En dicho lugar se realizará una evaluación, buscando elementos que hagan requerir la interrupción de la gestación por causa materna o fetal. En el caso de la ictericia, luego del diagnóstico diferencial con otras condiciones, se procederá a la interrupción de la gestación a partir de las 36 semanas, previa comprobación de la madurez pulmonar fetal.

 

Rara vez se requerirá hospitalización para el manejo de esta condición. Esta se reserva para casos de prurito invalidante, o cuando hay asociación con otra condición patológica que requiera manejo hospitalario. El método de vigilancia fetal utilizado en CIE ictérica es semejante al esquema planteado en el capítulo de métodos de vigilancia antenatal. La tocolisis profiláctica no está indicada. Se utiliza tocolisis terapéutica en casos de síntomas de parto prematuro menor a 35 semanas. Ante la existencia de patologías asociadas a la CIE, se decide el momento de la interrupción dependiendo del tipo y severidad del cuadro coexistente.

 

La inducción del parto, es el método de elección para la interrupción del embarazo. Esta será con monitorización electrónica de la frecuencia cardíaca fetal o con auscultación intermitente cada 20 a 30 minutos. La operación cesárea se reserva para los casos en que la vía vaginal esté contraindicada o la inducción haya fracasado.

 

En suma, el tratamiento de la CIE es la interrupción del embarazo con vigilancia de la unidad fetoplacentaria adecuada. En mujeres muy sintomáticas, con alteración del laboratorio hepático o altos niveles de ácidos biliares, está indicado el uso de ácido ursodeoxicólico 15 mg/kg/día (250-500 mg 2 a 3 veces al día).

 

Con respecto a las consecuencias a largo plazo, se ha asociado la CIE a mayor frecuencia de hipotiroidismo, cáncer de mama y enfermedad hepato biliar.

 

La contracepción hormonal no está contraindicada en forma absoluta, si la función hepática es normal.

 

Resumen del manejo de la mujer con CIE:

  1. Controles semanales desde el diagnóstico. Evaluar condición fetal.

  2. Controlar pruebas hepáticas

  3. Establecer si hay aparición de ictericia y progresión del prurito.

  4. Considerar el uso de ácido ursodeoxicólico 10-15 mg/kg/día en dos a tres tomas diarias.

  5. Interrupción del embarazo desde las 38 semanas según condiciones cervicales y desde las 36 semanas en casos con ictericia.

  6. Vía del parto se decidirá según indicaciones obstétricas habituales.

 

 

 

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