RESTRICCIÓN DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU)
INTRODUCCIÓN
La restricción del crecimiento fetal intrauterino (RCIU) constituye una de las principales complicaciones del embarazo, asociándose con un mayor riesgo de morbimortalidad perinatal, asimismo se asocia a efectos negativos a largo plazo que se extienden hasta la vida adulta. En la actualidad existe una clara evidencia de que las alteraciones de la curva de crecimiento en etapas tempranas del desarrollo humano es un factor de riesgo importante para el desarrollo de un grupo de enfermedades crónicas, que incluyen enfermedades cardiovasculares y diabetes. Por lo tanto, el feto con restricción de crecimiento representa una enorme carga tanto para el individuo afectado como para la sociedad.
Velar por el bienestar fetal y determinar el momento óptimo para el parto del feto con restricción de crecimiento, es un objetivo primordial del obstetra. La etiología de la RCIU es variada y envuelve una diversidad de procesos patológicos. Esta patología se considera una condición multifactorial donde están incluidos aspectos fisiopatológicos fetales, placentarios y maternos, entre los que se destacan reducción de nutrientes y disponibilidad de oxígeno, ingestión de drogas, disminución de la masa y flujo placentario, infección congénita y anomalías cromosómicas. Muchos aspectos de este complejo problema aún no están claros, una proporción significativa de los fetos con crecimiento restrictivo no son identificados antes de nacer, y la terapéutica preparto eficaz para prevenir o corregir el déficit de crecimiento sigue siendo difícil de alcanzar. La identificación temprana de la restricción del crecimiento intrauterino (RCIU) es fundamental en el intento de reducir la mortalidad y la morbilidad asociada a este problema.
DEFINICIONES
La restricción de crecimiento intrauterino se ha definido como la incapacidad de lograr un crecimiento intrauterino óptimo dado por su potencial genético. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos ha optado por definir RCIU como ''un feto con un peso estimado por debajo del décimo percentil para la edad gestacional'', porque la mortalidad y la morbilidad perinatal aumentan cuando el peso al nacer es inferior a este percentil. Existe una limitación fundamental en la definición de RCIU por normogramas específicos por edad gestacional; y es que no todos los fetos pequeños tienen restricción de crecimiento, algunos son sólo constitucionalmente pequeños para la edad gestacional (PEG).
¿Cómo diferenciar fetos con RCIU verdadera y fetos PEG?
Basados en las diferentes recomendaciones internacionales deben considerarse RCIU los fetos con las siguientes características:
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Crecimiento fetal por debajo del percentil 10 para la edad gestacional con signos de compromiso fetal que incluyen anormalidades de circulación feto placentaria identificadas por doppler, disminución del líquido amniótico o alteraciones en las pruebas de bienestar fetal (perfil biofísico fetal, monitoreo no estresante).
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El feto con un peso inferior al percentil 3 para la edad gestacional calculado por ecografía.
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Feto con circunferencia abdominal por debajo del percentil 2,5 para la edad gestacional sin alteraciones de otros parámetros biométricos.
Un feto pequeño para la edad gestacional (PEG) es aquel cuyo peso fetal está entre el percentil 3 y 10, muestra una valoración anatómica por ultrasonido normal, presenta pruebas de bienestar fetal normales y al realizar una valoración prospectiva persiste en similares percentiles de crecimiento.
Clasificación:
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Según proporcionalidad del cuerpo: Simétrica o asimétrica.
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Según la gravedad del compromiso de crecimiento:
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Severo se define como el peso fetal bajo percentil 3 para la edad gestacional.
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Esta categorización conlleva peor pronóstico con una mortalidad y morbilidad perinatal sustancialmente mayor.
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Según momento de aparición:
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La RCIU precoz es aquella que se diagnostica antes de la semana 28 de gestación.
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Etiología
Las causas de RCIU las podemos agrupar de acuerdo al mecanismo de daño en: Hipóxicas, malformaciones, infecciones, y eventualmente a una variante normal del crecimiento fetal, es decir fetos que cumpliendo a cabalidad su potencial genético de crecimiento, se encuentran bajo el percentil 10. Las condiciones asociadas o que representan un incremento en el riesgo de presentar RCIU son las siguientes:
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Causas maternas:
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Constitución materna: Peso <50 kg y/o talla < 150 cm
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Desnutrición severa previa o escasa ganancia de peso
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Enfermedades crónicas: HTA, diabetes gestacional, enfermedad vascular, mesenquimopatías, cardiopatía cianótica, insuficiencia respiratoria crónica, etc.
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Abuso de sustancias: Tabaco, alcohol, cocaína
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Factores ambientales: Nivel socioecnómico bajo
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Anomalías uterinas
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Infecciones durante embarazo: TORCH
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Causas fetales:
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Gestación múltiple
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Malformaciones congénitas
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Anomalías cromosómicas
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Síndromes genéticos
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Embarazo prolongado
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Causas ovulares:
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Placentarias:
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Insuficiencia placentaria
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Desprendimiento placentario crónico
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Placenta previa
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Acretismo placentario
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Patologías del cordón umbilical:
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Inserción velamentosa del cordón
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Arteria umbilical única
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Diagnóstico
El ultrasonido es el método más preciso y sensible para la identificación de fetos con RCIU. Para realizar el diagnóstico de RCIU es fundamental tener una estimación lo más exacta posible de la edad gestacional.
PREVENCIÓN DE RCIU
Prevención primaria de RCIU
¿Se puede evitar el desarrollo de RCIU? Existen numerosos factores de riesgo que pueden contribuir al desarrollo de RCIU, sobre los que teóricamente podría ser posible alguna intervención previa para disminuir el riesgo. Alrededor de 45% de los factores de riesgo descritos para RCIU corresponden a características maternas.
Los resultados perinatales adversos en embarazos previos se asocian frecuentemente con mayor riesgo de RCIU en el embarazo actual, destacan:
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Recién nacido previo con RCIU:
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El antecedente de una RCIU sin diagnóstico etiológico implica una tasa de recurrencia del 20% en el embarazo siguiente.
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Muerte fetal en embarazo previo:
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Más de la mitad de los fetos muertos sin anomalías visibles se encuentran asociados a RCIU.
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Antecedente de preeclampsia/eclampsia en embarazo previo:
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En especial cuadros de preeclampsia severos y lejos del término.
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Tomando en cuenta solamente las características maternas mencionadas, se describe una tasa de detección para RCIU en población de bajo riesgo del 34% para una tasa de falsos positivos (TFP) del 10%.
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La modificación del estilo de vida, la disminución de las carencias nutricionales y el abandono del consumo de tabaco, alcohol y drogas psicotrópicas son medidas que pueden impactar en el peso fetal.
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Recomendación C.
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Tabaquismo: El consumo de tabaco se ha asociado a un incremento del 35% del riesgo de padecer RCIU.
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Obesidad: El IMC previo a la gestación mayor de 29 aumenta 4 veces el riesgo de RCIU.
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Toda mujer que aspire a quedar embarazada (particularmente si presenta antecedentes de RCIU severo lejos del término, preeclampsia, cardiopatías, enfermedades renales, diabetes pregestacional, colagenopatías o trombofilias) debería idealmente ser valorada pre concepcionalmente por un obstetra especialista en medicina materno-fetal (perinatología) o en su defecto por un obstetra con experiencia en alto riesgo obstétrico.
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Recomendación C.
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Todas las mujeres embarazadas deben recibir educación sobre conductas saludables, tales como la nutrición, la prevención de infecciones de transmisión sexual (ITS) y el evitar la exposición a agentes medio ambientales potencialmente nocivos para el embarazo y el feto.
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Recomendación C.
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Prevención secundaria de RCIU
Para que cualquier medida encaminada a la prevención secundaria de una enfermedad sea eficaz es importante que se dispongan de métodos para la detección precoz de las mujeres de riesgo. La prueba de despistaje debe de ser fácil de realizar, accesible a toda la población, no invasiva y con capacidad de detectar a las mujeres de riesgo con la suficiente antelación como para tener la posibilidad de aplicar un tratamiento preventivo. No existe en la actualidad una prueba diagnóstica que cumpla estas expectativas, sin embargo la prueba que hasta el momento parece ser la que se acerca a estas premisas es la realización del doppler de las arterias uterinas durante el primer y segundo trimestre de la gestación.
En mujeres con factores de riesgo establecido, principalmente con antecedentes de preeclampsia grave lejos del término, RCIU severo, trombofilias y enfermedades del colágeno, se ha demostrado que la utilización de ácido acetilsalicílico (Aspirina) 81-100 mg día, permite mejorar el resultado perinatal y disminuir las tasas de preeclampsia, aunque no se ha demostrado que reduzca de manera significativa la incidencia de bajo peso al nacer. Recomendación A.
En mujeres con factores de riesgo, debe realizarse estudio doppler de arterias uterinas durante la ventana de 11 a 13 semanas + 6 días y seguimiento a las 20-24 semanas (Recomendación B). En estas mujeres de alto riesgo, la utilización del Doppler de arterias uterinas en la semana 11-14 y/o en la semana 20-24 de gestación, permite identificar el subgrupo de mujeres que van a desarrollar un crecimiento fetal restringido más severo y precoz y/o preeclampsia, principalmente grave y lejos del término. Una vez detectada la alteración de las arterias uterinas, la utilización de Aspirina inicianda en la semana 11-14 parece disminuir la frecuencia de bajo peso y preeclampsia (Recomendación B).
La combinación del Doppler de las arterias uterinas con los factores de riesgo maternos aumenta de forma importante la sensibilidad y la especificidad del examen. De forma más reciente, la incorporación de marcadores bioquímicos en la predicción temprana de RCIU ha recibido una considerable atención, su utilidad a nivel poblacional está aún a prueba.
Manejo de embarazo con RCIU: Prevención terciaria de RCIU
El seguimiento del feto con RCIU va a depender de la edad gestacional en la cual se establezca el diagnóstico y del grado de afección fetal. Una vez establecido el diagnóstico de RCIU, se debería efectuar una valoración integral en un tercer nivel de atención que cuente con personal obstétrico entrenado, especialistas en medicina materno-fetal y neonatal habituado en el manejo del crecimiento fetal restringido. Se debe realizar una correcta clasificación, búsqueda de las enfermedades maternas o fetales subyacentes y hacer las pruebas de bienestar fetal adecuadas para definir el diagnóstico y el momento óptimo para la finalización de la gestación. Esta conducta es la única que ha demostrado incidir sobre la mortalidad perinatal y la morbilidad a largo plazo (Recomendación B).
El manejo de cada feto con RCIU debe ser individualizado y va a depender de la probable etiología del mismo. El ultrasonido detallado debe ser realizado para detectar defectos estructurales fetales.
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Es importante la determinación del cariotipo fetal en caso de RCIU precoz (< 20 semanas).
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La detección de infecciones como varicela, rubéola y citomegalovirus debe ser considerada en los casos de RCIU precoz.
Una vez descartada la presencia de anomalías estructurales, cromosómicas o infecciosas, se debe brindar un seguimiento seriado que incluya monitorización fetal, vigilancia del índice de líquido amniótico, perfil biofísico fetal y perfil hemodinámico feto-materno. Recomendación B.
De manera didáctica se proponen los siguientes algoritmos de manejo, basados en el grado de disfunción hemodinámica presente al momento de establecer el diagnóstico:
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RCIU sin signos de insuficiencia placentaria + Doppler normal:
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Manejo ambulatorio
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Seguimiento (doppler) semanal
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Pruebas de bienestar fetal: MFNE y PBF semanal
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Criterio obstétrico al término: Vigilar FCF c/30 minutos en fase latente y c/12 minutos en fase activa de parto (OMS)
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RCIU con doppler alterado: Aumento de resistencia en arteria umbilical
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Manejo ambulatorio
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Seguimiento (doppler) semanal
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Pruebas de bienestar fetal: MFNE y PBF semanal
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Criterio obstétrico al término:
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Resolución ante criterios de severidad en las pruebas o en semana 37
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Vigilar FCF intermitente o monitoreo
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RCIU con doppler alterado: Aumento de resistencia en arteria umbilical + Vasodilatación cerebral
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Manejo: Individualizar caso según necesidad de vigilancia estrecha
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Seguimiento (doppler) c/48-72 horas
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Pruebas de bienestar fetal: MFNE y PBF c/48-72 horas
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Criterio obstétrico al término:
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Resolución ante criterios de severidad en las pruebas o en semana 34
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Vigilar FCF intermitente o monitoreo
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Cesárea SOS
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RCIU con doppler alterado: Flujo ausente/reverso en arteria umbilical + Alteración del ductus venoso + Flujo pulsátil de vena umbilical
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Manejo: Hospitalizado
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Seguimiento (doppler) diario
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Pruebas de bienestar fetal: MFNE y PBF diarios
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Criterio obstétrico al término:
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> 34 semanas: Interrupción inmediata
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28-34 semanas: Maduración pulmonar e interrupción a criterio médico según pruebas de benestar
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< 28 semanas: Evaluar viabilidad fetal según PBF, UTIN + Corticoides + Vigilar FCF
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Entre los criterios de severidad en las pruebas de bienestar fetal se consideran los siguientes:
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Ductus venoso: IP > p 95
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Signos de asfixia perinatal al doppler: Fase de centralización inicial, avanzada o descentralización
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Pruebas de bienestar fetal:
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PBF < 6/10 (con oligoamnios)
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MFNE categoría II-III según ACOG (2010)
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La actuación del obstetra para decidir el momento del término de la gestación debe radicar en sopesar entre los riesgos de la prematuridad y los riesgos de dejar el feto en un ambiente hostil, que puede llevar a complicaciones a corto y largo plazo.
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Se sugiere la hospitalización de la mujer en los casos de trastornos hipertensivos asociados con el embarazo, cambios en el Doppler sugerentes de asfixia fetal, enfermedades maternas asociadas, dificultad para realizar un adecuado seguimiento ambulatorio o indicación de terminación de la gestación (Recomendación C).
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Los criterios para la inducción de la maduración fetal con esteroides no cambian con respecto a las normas generales (24-34 semanas) y se deben utilizar cuando se piensa finalizar la gestación entre los rangos establecidos (Recomendación A).
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Cuando se decide la interrupción del embarazo por debajo de las 34 semanas de gestación, se recomienda la infusión de sulfato de magnesio para disminuir el riesgo de trastornos del movimiento y de parálisis cerebral infantil (Recomendación A).
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Cuando el diagnóstico se realiza antes de las 24 semanas, la conducta es controversial y requiere un manejo interdisciplinario entre obstetricia, neonatología y la familia.
Otras medidas para prevención y tratamiento de RCIU
En la literatura mundial, existen investigaciones y estudios aleatorizados publicados, que evalúan el aporte suplementario de oligoelementos, como zinc o magnesio, aceites de pescado con lípidos supuestamente beneficioso al ser difícilmente oxidables. Ninguno de estos estudios ha podido demostrar diferencias razonables como para justificar la administración rutinaria y a la población general de suplementos para prevenir la RCIU.
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Aspirina (ácido acetil salicílico):
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El tratamiento con Aspirina a bajas dosis hoy en día muestra una eficacia clara en la prevención de la preeclampsia y RCIU de etiología vascular, en las mujeres de alto riesgo (Recomendación A).
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Su uso en la población de bajo riesgo no está justificado. Hasta que no se disponga de mayor información, no estaría indicado su uso a dosis más altas ni antes de las 11 semanas de gestación.
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Aceite de pescado (Omega 3):
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Los suplementos de aceite de hígado de pescado no son un tratamiento efectivo para la prevención de preeclampsia, pero pudieran generar un efecto benéfico sobre la ganancia ponderal fetal y la prevención de la retinopatía del prematuro (Recomendación C).
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Esto se sustenta en la alta concentración de Omega 3 presente en las vainas de mielina a nivel del SNC.
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Vitaminas antioxidantes: Vitamina E y C
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No se recomienda en nuestra población la administración rutinaria de estas vitaminas (Recomendación C).
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Los niveles séricos en nuestra población no están estudiados y los resultados en estudios internacionales son diversos.
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Aminoácidos:
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El consumo de etanol, nicotina, morfina y cocaína afecta notablemente el transporte de aminoácidos de la placenta al feto. Una disminución en la transferencia de aminoácidos a través de la placenta, o una dieta baja en proteínas (desnutrición proteico-calórica), puede ser causa de RCIU.
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Por su parte, la L-carnitina es esencial para el transporte de ácidos grasos de cadena larga y de otros ácidos orgánicos a través de la membrana interna de la mitocondria.
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Se ha determinado una deficiencia de L-carnitina en RN pretérmino y con diagnóstico prenatal de RCIU.
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Hasta ahora, no se ha demostrado que los suplementos nutricionales sean un tratamiento estándar para la restricción del crecimiento intrauterino.
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Algunos complementos como la L-carnitina pueden contribuir a mejorar el pronóstico fetal al disminuir la morbilidad neonatal (Recomendación C).
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Varios estudios reportan la utilidad de la L-carnitina como coadyuvante en el tratamiento de la RCIU, planteando un efecto doblemente benéfico: sobre la ganancia ponderal fetal y la reducción del riesgo de distress respiratorio del recién nacido.
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Seguimiento Postnatal
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Se considera indispensable la valoración mediante anatomía patológica de la placenta en los casos de RCIU.
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Recomendación C.
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La presencia de RCIU severa en forma precoz debe llevar a una valoración materna en el postparto de los posibles factores desencadenantes como son: síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, enfermedades del colágeno, nefropatías y trombofilias.
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Es aconsejable una visita al especialista en medicina maternofetal o alto riesgo obstétrico para la adecuada consejería y valoración.
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En estos casos, se desaconseja la utilización de anticonceptivos orales hasta completar el estudio.
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Recomendación C.
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Los niños con antecedente de RCIU deben ser evaluados durante intervalos regulares, una vez superado el período postnatal, en búsqueda de alteraciones del desarrollo psicomotor.
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En la vida adulta, se han encontrado alteraciones tales como diabetes, hipertensión y síndrome metabólico; por lo tanto, debería existir una intervención sobre los factores de riesgo cardiovasculares.
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Recomendación C.
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REFERENCIAS
-
Dev Maulik; Management of Fetal Growth Restriction: An Evidence-Based Approach. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY Volume 49, Number 2, 320–334r 2006, Lippincott Williams & Wilkins.
-
David J. P. Barker, FRS. Adult Consequences of Fetal Growth Restriction. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY. Volume 49, Number 2, 270–283r 2006, Lippincott Williams & Wilkins.
-
Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet. 1986;1:1077–1081.
-
MARI G; HANIF F. Intrauterine Growth Restriction: How to Manage and When to Deliver. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY. Volume 50, Number 2, 497–509 r 2007, Lippincott Williams & Wilkins
-
WILLIAM J. OTT Sonographic Diagnosis of Fetal Growth Restriction. CLINICAL OBSTETRICS AND GYNECOLOGY Volume 49, Number 2, 295–307 r 2006, Lippincott Williams & Wilkins
-
ACOG practice bulletin No. 12. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2000.
-
Gratacós E, Carreras E, Higueras T, et al. Protocolo de incorporación del Doppler en el diagnóstico y control del feto RCIU o bajo peso; 2003.
-
DEV MAULIK. Fetal Growth Compromise: Definitions, Standards, and Classification. Clinical Obstetrics And Gynecology. Volume 49, Number 2, 214–218 2006, Lippincott Williams & Wilkins
-
Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. The investigation and management of the small for gestational age; 2002.
-
O. M. Turan, S. Turan, S. Gungor, C. et al. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 32: 160–167.
-
ACOG practice bulletin No. 12. Intrauterine Growth restriction. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2000.
-
Verburg BO, Steegers EA, De Ridder M, et al. New charts for ultrasound dating of pregnancy and assessment of fetal growth: longitudinal data from a population-based cohort study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2008 Apr; 31(4):388-96.
-
Lausman A, McCarthy F, Walker M, et al. Screening, Diagnosis, and Management of Intrauterine Growth Restriction. J Obstet Gynecol Can 2012;34(1):17-28.
-
Sunnet PC, Gupta LM, Hendrix NW, et al. Intrauterine growth restriction: comparison of American College of Obstetricians and Gynecologists practice bulletin with other national guidelines. Am J Obstet Gynecol 2009;200:409.e1-409.e6.
-
Baschat AA, Gembruch U, Harman CR. The sequence of changes in Doppler and biophysical parameters as severe fetal growth restriction worsens. Ultrasound Obstet Gynecol 2001; 18: 571–577
-
Grivell R, Dodd J, Robinson J. The prevention and treatment of intrauterine growth restriction. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 23 (2009) 795–807.
-
Baschat AA. Doppler application in the delivery timing of the rpeterm growthrestricted fetuses: another step in the right direction. Ultrasound Obstet Gynecol 2004; 23: 111-118
-
Baschat AA, Galan Hl, Bhide A, et al. Doppler and biophysical assessment in growth restricted fetuses: distribution of test results. Ultrasound Obstet Gynecol 2006, 27: 41-47
-
Neilson JP, Alfirevic Z. Doppler ultrasound for fetal assessment in high risk pregnancies. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ;(1):CD000073.
-
Lorraine D, Lynch A, Cioffi-Ragan D, et al. First trimester uterine artery Doppler abnormalities predict subsequent intrauterine growth restriction. American Journal of Obstetrics and Gynecology (2005) 193, 1208–12
-
Cnossen J, Morris R, Riet G, Mol B, et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. CMAJ 2008;17(6):701–11.
-
Plasencia W, Maiz N, Bonino S, et al. Uterine artery Doppler at 11 + 0 to 13 + 6 weeks in the prediction of pre-eclampsia. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:742-49.
-
Figueras F; Gardosi J. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:288-300
-
Figueras F, Cruz M R, Sanz Cortes M, et al. Neurobehavioral outcomes in preterm, growth restricted infants with and without prenatal advanced signs of brain sparing. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:288–294.
-
Figueras F, Gratacos E. Maneig de les alteracions per defecte del creixement fetal. Servicio de Medicina Materno Fetal. Institut Clínic de Ginecologia, Obstetrícia y Neonatología (ICGON), Hospital Clínic de Barcelona; 2007.
-
Sibai, Gordon T, Thom E, et al. Risk factors for preeclampsia and IGR in healthy nulliparous women: a prospective multicentric study. Am J Obst Gynecol. 1995;172:642- 64.
-
De Onis M, Villar J, Gülmezoglu M. Nutritional interventions to prevent intrauterine growth retardation: evidence from randomized controlled trials. Eur J Clin Nutr 1998;52:S83-93.
-
Yogev Y, Xenakis EM, Larger O. The association between preeclampsia and the severity of gestational diabetes. The impact of glycemic control. Am J Obstet Gynecol. 2004; 191(5):1655-60.
-
CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of pre- eclampsia among 9.364 pregnant women. CLASP (Collaborative Lowdose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343:619-29.
-
Ebrashy A, Ibrahim M, Mar zook A, et al. Usefulness of aspirin therapy in high-risk pregnant women with abnormal uterine arter y Doppler ultrasound at 14-16 weeks pregnancy: randomized controlled clinical trial. Croat Med J. 2005;46:826-31.
-
Thornton JG, Hornbuckle J, Vail A, Spiegelhalter DJ, Levene M; The GRIT study Group. Infant wellbeing at 2 years of age in the Growth Restriction Intervention Trial (GRIT): multicentred randomized controlled trial. Lancet 2004;364:513-20.