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ENFERMEDAD HEMOLÍTICA E ISOINMUNIZACIÓN RH

 

 

INTRODUCCIÓN

 

La isoinmunización Rh consiste en la producción de anticuerpos maternos contra un antígeno específico, en la membrana de los hematíes fetales (Rh-D), que trae como consecuencia la hemólisis de los glóbulos rojos en el sistema retículo-endotelial fetal por reconocimiento de este complejo hiperinmune, siendo la principal causa de anemia fetal inmune. Otros antígenos Rh susceptibles de ser afectados son los Rh C, c, E y e, los cuales a pesar de su baja frecuencia, pueden contribuir a la morbimortalidad perinatal.

 

La prevalencia ha disminuido con las estrategias de profilaxis desarrolladas las últimas décadas, reportándose en 1 a 6,8 x 1000 RNV, logrando una disminución de la mortalidad perinatal desde 46/100.000 nacimientos a cifras cercanas a 1,6/100.000 nacimientos.

 

Objetivos:

  • Conocer las indicaciones de profilaxis con inmunoglobulina anti Rh-D en mujeres Rh (-) no sensibilizadas

  • Conocer la utilidad del doppler de arteria cerebral media en la predicción de anemia fetal

  • Aplicar las estrategias de prevención de la isoinmunización Rh

  • Reconocer el manejo de la embarazada con isoinmunización Rh

  • Conocer las complicaciones a mediano plazo de niños afectados por isoinmunización Rh durante el embarazo

  • Aplicar consejería a los padres con isoinmunización Rh en embarazo actual para embarazos futuros

 

 

 

PREVENCIÓN DE LA ISOINMUNIZACIÓN RH

 

¿Qué fármaco ha demostrado mayor utilidad para prevenir la isoinmunización Rh?

Diversas Guías internacionales han demostrado la utilidad del uso de Inmunoglobulina anti Rh-D como el mejor método de prevenir la isoinmunización en mujeres Rh (-) no sensibilizadas. En nuestro país existen diversas presentaciones y laboratorios disponibles, no existiendo diferencia significativa en efectividad ni dosis a utilizar.

 

¿Qué mujeres deben recibir profilaxis antenatal con Inmunoglobulina anti Rh-D?

Recientemente en un meta-análisis dos estudios que incluyen a más de 4.500 mujeres Rh (-) no sensibilizadas randomizadas a profilaxis a las 28 y 34 semanas, comparadas con no tratamiento. El tratamiento no se asoció a un mayor riesgo de sensibilización durante el embarazo (RR 0,42; IC 95% 0,15 - 1,17) ni a los 12 meses posparto de hijo Rh (+) (RR 0,39; IC 95% 0,10 - 1,62). Sin embargo, el uso de profilaxis demostró una reducción de 40% en la detección de células fetales en sangre materna (Test de Kleihauer) posparto de hijo Rh (+) (RR 0,60; IC 95% 0,46 – 0,79).

 

En esta misma línea, el mismo autor evaluó en otro meta-análisis que incluyó 6 estudios randomizados con más de 10 mil mujeres Rh (-) no sensibilizadas, a recibir profilaxis posparto versus no tratamiento o placebo. El uso de profilaxis dentro de las 72 horas posparto se asoció a una reducción de la sensibilización a los 6 meses posparto (RR 0,04; IC 95% 0,02 - 0,06) y en el siguiente embarazo (RR 0,12; IC 95% 0,07 - 0,23) (Recomendación A).

 

La administración de profilaxis a las 40 semanas ha sido un tema de discusión y poco consenso. Las Guías canadienses no recomiendan su uso a las 40 semanas, ya que en casos excepcionales la profilaxis fue recibida antes de las 28 semanas. Autores demostraron que un tercio de los fracasos en la profilaxis se observaron en mujeres que recibieron el tratamiento al menos 13 semanas previo al parto, por lo que recomiendan una segunda dosis a las 40 semanas (Recomendación C). Existe consenso en Guías americanas, canadienses e inglesas que toda mujer con riesgo de hemorragia feto-materna reciba una dosis de inmunoglobulina en las dosis habituales.

 

Se considera como riesgo de hemorragia feto-materna las siguientes situaciones:

  • Aborto espontáneo o provocado

  • Embarazo ectópico

  • Mola hidatidiforme incompleta

  • Procedimientos invasivos (amniocentesis, cordocentesis, biopsia vellosidades coriales)

  • Metrorragia del tercer trimestre (DPPNI, vasa previa, placenta acreta)

  • Versión cefálica externa

  • Trauma abdominal (penetrante o contuso)

 

El riesgo de hemorragia feto-materna posterior a un aborto espontáneo completo en embarazos de menos de 12 semanas, no ha sido demostrado como de riesgo de inmunización materna, no así si  requiere instrumentalización o uso de prostaglandina, por lo que la profilaxis sólo estaría indicada durante el primer trimestre si requiere
vaciamiento uterino (Recomendación C).

 

Existe evidencia que ha demostrado sensibilización posterior a un embarazo ectópico, identificando presencia de células fetales en un 25% de embarazos ectópicos complicados. Aunque sea evidencia escasa, se debe considerar la profilaxis en esta situación.

 

El embarazo molar, debido a su escasa o mínima vascularización, presenta un riesgo mínimo de sensibilización materna. Sin embargo, la variante incompleta ha demostrado en estudios histológicos la presencia de vasos sanguíneos fetales, teniendo por lo tanto, el potencial de sensibilización materna.

 

La amniocentesis se ha asociado a un 2% de hemorragia feto-materna, suficiente para producir sensibilización materna. Un estudio no randomizado antiguo, demostró que ninguna mujer se sensibilizó posterior a una amniocentesis al recibir profilaxis. Sin embargo, un 5,2% de las mujeres sin profilaxis se sensibilizaron posterior al procedimiento.

 

La biopsia de vellosidades coriales (BVC) ha demostrado presentar un 14% de hemorragia feto-materna suficiente para producir sensibilización materna. A la fecha no hay estudios que hayan randomizado el uso de profilaxis en este grupo de mujeres, sin embargo, diversas guías recomiendan el uso de inmunoglobulina anti Rh-D posterior a una BVC.

 

La cordocentesis (especialmente si es transplacentaria) ha demostrado tasas más elevadas de hemorragia feto-materna que la amniocentesis, por lo que el uso de profilaxis en este grupo de mujeres es recomendado por diversas Guías internacionales.

 

Diversos escenarios clínicos asociados a trauma placentario o disrupción de la interfase feto-materna se han asociado con hemorragias feto-maternas extensas, con el riesgo consiguiente de sensibilización materna, especialmente aquellas asociadas a trauma abdominal contuso. En base a estos hallazgos, expertos sugieren la determinación del Test de Kleihauer frente a algunos de estos escenarios (Recomendación C).

 

¿Cuál es la dosis y vía recomendada para la profilaxis antenatal de isoinmunización Rh?

Debido a que el volumen sanguíneo total fetoplacentario a las 12 semanas es de tan solo 3 ml, las guías inglesas del Royal College y opinión de expertos recomiendan dosis de tan solo 250 UI a 600UI de profilaxis (50 - 120 ug). Sin embargo, dado que en nuestro país, la dosis mínima disponible en el mercado es de 300 ug, en la práctica clínica se recomienda utilizar la dosis completa independiente de la edad gestacional (Recomendación C).

 

Escenarios clínicos asociados a hemorragia feto-materna extensa se podrían beneficiar de la realización del Test de Kleihauer, ya que una dosis de 300 ug de inmunoglobulina anti Rh-D protege hasta 30 ml de sangre fetal, por lo que en caso de cuantificar un valor mayor, la mujer debiera recibir una segunda dosis (Recomendación C).

 

Un meta-análisis Cochrane reciente, analizó dos estudios randomizados que incluyó a 447 mujeres para comparar la eficacia y efectividad de la administración de profilaxis anti Rh-D por vía intramuscular o endovenosa. A pesar de no contar con un número suficiente de casos para demostrar una diferencia importante, la vía EV demostró tener niveles plasmáticos mayores que la vía IM a los 7 días de administrada. Sin embargo, esa diferencia se pierde a las 3 semanas de administradas. Por lo tanto, la vía de administración debe basarse en los protocolos locales.

 

 

 

PREDICCIÓN DE ANEMIA FETAL POR ISOINMUNIZACIÓN RH

 

¿Qué métodos son útiles para identificar fetos en riesgo de anemia por isoinmunización Rh?

En un estudio, evaluaron a 111 fetos derivados por riesgo de anemia fetal por isoinmunización Rh (títulos de anticuerpos ≥ 1:16) y 265 fetos controles, demostrando un incremento progresivo de la hemoglobina fetal en relación a la edad gestacional. Al expresar los valores de pick sistólico de ACM en múltiplos de la mediana (MoM) se observó que valores sobre 1,5 MoM para la edad gestacional detectan el 100% de fetos con anemia moderada o severa, con una tasa de falsos positivos de 12% (tabla 1). De una manera similar, Scheier M et al con el grupo del King's College evaluaron a 58 fetos de mujeres con isoinmunización por Rh (título de anticuerpos ≥ 15 UI ml) y 13 controles sanos, logrando una sensibilidad de 96% con 14% de falsos positivos al utilizar como valor de corte 1,5 DE de la media (Recomendación C).

Con respecto a los niveles de anticuerpo consensuados para realizar una cordocentesis ante fetos con alta sospecha de anemia severa, en un estudio se evaluaron hace más de 20 años a 237 embarazos que demostraron en sangre fetal un Coombs directo (+), logrando determinar que un valor de corte de anticuerpos ≥ 15 UI ml se asociaba fuertemente con anemia severa fetal, siendo hasta la fecha el valor de corte utilizado en Europa, correspondiendo a títulos ≥ 1:32. Sin embargo, en algunas Unidades de Medicina Fetal se considera como criterio para evaluación ecográfica un valor de anticuerpos ≥ 1:64 como una manera de disminuir los procedimientos invasivos asociados a resultados falsos (+) (Recomendación C).

 

La medición del pick sistólico de ACM requiere de personal capacitado, con conocimiento en los requisitos para una medición confiable:

  • Visión de corte axial de cerebro fetal, incluyendo tálamo y septum pelúcido

  • Visualización de polígono de Willis, con medición de ACM en su tercio proximal

  • El ángulo de insonación debe ser lo más aproximado a 0°

  • Se debe medir el punto más alto de la onda espectral

  • Evitar la compresión excesiva del cráneo fetal

 

Se recomienda que sólo el personal certificado en Medicina Materno Fetal esté autorizado para realizar dicha determinación.

 

Hasta antes del desarrollo del ultrasonido, el gold standard para la evaluación de fetos en riesgo de anemia fetal inmune era a través de la amniocentesis y posterior espectrofotometría de líquido amniótico, clasificando la muestra según las curvas de Liley o las más contemporáneas de Quennan. Debido al riesgo asociado a la amniocentesis de rotura precoz de membranas y pérdida fetal (1%), actualmente se desaconseja su uso para el estudio de anemia fetal, considerando el carácter no invasivo del doppler (Recomendación A).

 

¿Es más sensible el doppler de arteria cerebral media por sobre la amniocentesis en la pesquisa de fetos con anemia por isoinmunización Rh?

Se realizó un estudio transversal con 38 fetos en riesgo de anemia fetal, comparando la precisión del doppler de ACM versus la espectrofotometría de líquido amniótico obtenida por amniocentesis. A pesar de presentar resultados similares, el doppler de ACM fue ligeramente superior, con una tasa menor de falsos positivos (sensibilidad 64% vs 53% y falsos (+) 19% vs 29% para el Doppler de ACM y amniocentesis, respectivamente) (Recomendación C). Las tasas elevadas de falsos (+) pueden deberse a que se evaluó la predicción de anemia fetal en globo, sin diferenciar el grado de severidad de ésta. Por otra parte, Oepkes D, et al evaluaron prospectivamente a 165 embarazos con isoinmunización Rh (D-, c-, E-, Fya) y títulos de anticuerpos ≥ 1:64. El Doppler de ACM y la espectrofotometría de líquido amniótico demostraron tasas de sensibilidad, especificidad y precisión para anemia fetal severa de 88%, 82% y 85% vs 76%, 77% y 76%, respectivamente. Demostrando con esto, la superioridad del doppler de ACM en el estudio de fetos en riesgo de anemia fetal severa.

 

¿Qué parámetro predictor de anemia fetal debe utilizarse en transfusiones intrauterinas subsecuentes?

El grupo del King's College de Londres, evaluó la detección y falsos (+) del doppler de ACM luego de la segunda y tercera transfusión intrauterina, demostrando un aumento significativo de los falsos (+) luego de la segunda transfusión (37% y 90% para la segunda y tercera transfusión respetivamente) a una tasa de detección fija de 95%, en comparación con el 14% descrito en su estudio previo en fetos sin transfusiones. La tasa descrita de disminución diaria estimada de hemoglobina fetal luego de la segunda transfusión es de
0,3 g/dl, por lo que posterior a la segunda transfusión el intervalo entre transfusiones debiera estimarse con este valor.

 

 

 

MANEJO ANTENATAL

 

¿Cómo debe monitorizarse una mujer Rh (-) no sensibilizada durante el embarazo?

Según la nueva Guía Perinatal 2014 del Ministerio de Salud de Chile, se establece que en toda embarazada debe solicitarse determinación de grupo sanguíneo y Rh en el primer control antenatal para identificar al pequeño subgrupo Rh (-) (Recomendación C).

 

Opinión de expertos recomiendan que el control de la mujer Rh (-) no sensibilizada debiese ser con Coombs indirecto en cada trimestre del embarazo, con control obstétrico habitual (Recomendación C).

 

El grupo sanguíneo paterno debe ser determinado en toda mujer Rh (-) para estimar el riesgo de sensibilización del embarazo actual. Si la pareja es Rh (-) la mujer se debe catalogar de bajo riesgo y mantener controles habituales (Flujograma 1).

¿Cuál es la mejor estrategia de manejo en una mujer Rh (-) sensibilizada?

Una revisión exhaustiva de la evidencia, sobre el manejo de la isoinmunización Rh, recomienda que ante una mujer con sensibilización durante el embarazo actual se debiera seguir con título de anticuerpos mensual hasta las 24 semanas y posteriormente cada dos semanas, o hasta obtener un valor considerado de alto riesgo de anemia severa fetal, que varía según los distintos centros (USA 1:32, Europa 15 UI/ml, HCUCH 1:64) (Recomendación C). Valores por sobre estos límites deben ser evaluados con doppler de arteria cerebral media.

 

El intervalo entre controles ecográficos fue evaluado retrospectivamente, fetos con riesgo de anemia moderada o severa, con el fin de determinar el tiempo de aparición de la alteración del doppler de ACM previo a la decisión de la cordocentesis. El porcentaje de fetos identificados con anemia fetal moderada o severa la semana previa a la cordocentesis, fue superior que el valor obtenido dos semanas previo (65,5% vs 37,5% respectivamente).

 

En mujeres afectadas por isoinmunización Rh en embarazos previos, se recomienda confirmar con la mujer si el embarazo actual es con la misma pareja. Ante cambio de pareja se debe determinar el grupo Rh del padre, ya que si se confirma que la pareja es Rh (-) requiere control habitual. Ante antecedente de embarazo con la misma pareja del embarazo afectado, los títulos de anticuerpos no son necesarios y la mujer debe ser evaluada con doppler de ACM desde las 18 semanas de manera semanal o cada dos semanas (Recomendación C).

 

Se han descrito diversos métodos de transfusión intrauterina, siendo los más estudiados la vía intraperitoneal y la intravascular (principalmente cordocentesis). Harman CR, et al comparó ambas técnicas demostrando la superioridad de la vía intravascular por sobre la intraperitoneal debido a que en fetos con hídrops, la capacidad absortiva de los vasos linfáticos peritoneales está alterada. La vía intravascular carece de esta complicación y es de acción más rápida (Flujograma 2).

¿Qué características debe tener la sangre a utilizar en una transfusión intrauterina?

Se debe coordinar previamente con el banco de sangre del hospital, la preparación de una unidad de glóbulos rojos para la transfusión intrauterina. La muestra debe ser de grupo O Rh (-), irradiada, desleucocitada y concentrada, con un hematocrito aproximado de 75%, lo cual deberá confirmarse previo al procedimiento. El volumen a transfundir será calculado según el nivel de hemoglobina del donante y del feto, con un valor esperado post transfusión de 14 g/dl. Se ha descrito una estimación de la cantidad a transfundir según la fórmula: EPF x 0,02, siendo EPF la estimación de peso fetal, para lograr un incremento de 10% del hematocrito, considerando un hematocrito del donante de 75%.

 

 

 

PARTO

 

¿Cuál es la vía de parto y edad gestacional más recomendada en embarazos con isoinmunización Rh?

Hasta la fecha no hay estudios randomizados ni controlados que evalúen la vía de parto más óptima en embarazos con isoinmunización Rh. Expertos recomiendan que la decisión sea tomada según condiciones obstétricas habituales, de preferencia a las 37 38 semanas (Recomendación C).

 

En una revisión reciente, expertos plantean que ante la presencia de hidrops inmune, la edad recomendada de interrupción del embarazo debiera programarse entre las 34 a 35 semanas con previa evaluación/inducción de madurez pulmonar (Recomendación C).

 

¿Es recomendable la cesárea en fetos con hídrops inmune?

Hasta la fecha no existen estudios que evalúen la mejor vía de parto en fetos con hidrops. Expertos opinan que debido al riesgo de distocia de los tejidos blandos en fetos hidrópicos, la opción más segura en estos casos es la vía alta.

 

 

 

COMPLICACIONES INFANTILES A MEDIANO PLAZO

 

¿Existen riesgos infantiles asociados a la isoinmunización Rh?

Debido a la disminución notoria de la mortalidad perinatal gracias al avance en el manejo de las embarazadas isoinmunizadas, actualmente el enfoque ha ido dirigido a evaluar las secuelas a largo plazo de niños afectados durante el embarazo. De Boer I, et al evaluó a 89 infantes, 52 de los cuales recibieron al menos una transfusión intrauterina. El grupo intervenido antenatalmente se asoció a fototerapia neonatal de menor duración que el grupo control, pero con una mayor incidencia de transfusión conservadora durante los primeros seis meses de vida (77% vs 26,5% respectivamente, p<0,01). No hubo diferencias en la necesidad de exanguíneo-transfusión.

 

En algunas unidades, se ha demostrado resultados semejantes en un estudio reciente, con una incidencia significativamente mayor de transfusión durante los primeros seis meses de vida, en los niños que recibieron transfusión intrauterina por isoinmunización Rh.

 

Diversas series de casos se han publicado, con evaluación a 2, 5 y 6 años de edad de niños que fueron afectados por isoinmunización Rh durante el embarazo, no logrando demostrar un aumento en las tasas de alteraciones en las evaluaciones del desarrollo neurológico.

 

 

 

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