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TROMBOFILIAS & EMBARAZO

 

 

DEFINICIÓN E IMPORTANCIA EN EL EMBARAZO

 

Corresponden a condiciones congénitas (genéticas) o adquiridas que predisponen a trombosis venosas o arteriales, a edades más tempranas o en territorios inhabituales. Son un factor de riesgo más que una enfermedad en sí. Se pueden hacer evidentes cuando por algún motivo la coagulación es activada. El riesgo trombogénico de estas condiciones es variable, algunas de muy baja frecuencia presentan una alta asociación con trombosis venosa. Aquellas más reconocidas tienen una frecuencia entre un 5-10% de la población general (tabla).

Las trombofilias adquiridas pueden ser primarias como el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAAF) o secundarias a diferentes patologías:

  1. Síndrome antifosfolípidos: Primario, secundario o por otros (drogas)

  2. Enfermedades autoinmunes: LES, colitis ulcerosa, etc.

  3. Enfermedades hematológicas: Síndromes mieloproliferativos, trombocitopenia

  4. Enfermedades endocrinas: Diabetes mellitus, síndrome de Cushing

  5. Síndrome nefrótico

  6. Enfermedades hepáticas

  7. Enfermedades neoplásicas

  8. Trombocitopenia inducida por heparina

 

El embarazo se considera una condición pro-trombótica. Esto se debe a un aumento de la síntesis hepática de factores de coagulación, una reducción de los anticoagulantes naturales como la proteína S, y a un mayor éstasis venoso. En esta condición basta un daño vascular para activar la coagulación y evidenciar una trombosis. En general, 1 de cada 1000 embarazos se complican con trombosis, la mayor parte corresponden a trombosis venosas. Esto representa 5 a 10 veces el riesgo de poblaciones comparables durante cada día del embarazo y 15 a 35 veces el riesgo diario durante el puerperio. En este período, el riesgo de trombosis venosa aumenta entre 5 y 15 veces. Este aumento es mayor cuando existen factores de riesgo adicionales, como reposo prolongado en cama, estrés quirúrgico, tabaquismo o presencia de condiciones congénitas o adquiridas que predisponen a la trombosis. Estas últimas corresponden a las trombofilias. Ellas aumentan el riesgo de trombosis en el embarazo, principalmente venosa con consecuencias para la mujer y/o el feto. Aproximadamente el 50% de todos los fenómenos trombóticos en el embarazo se asocian a trombofilias. Adicionalmente, algunas progresan hacia el territorio pulmonar causando un tromboembolismo, una de las principales causas de muerte materna en países desarrollados.

 

Respecto de las complicaciones reproductivas, existe evidencia discutible de la importancia de estas condiciones como causa de aborto recurrente, muerte fetal, preeclampsia severa, restricción de crecimiento fetal y desprendimiento placentario. La generación de trombosis microvascular y macrovascular en la placenta y arteriolas uterinas es el punto fisiopatológico de unión entre estas complicaciones y las trombofilias. La razón de oportunidad de estas complicaciones es variable dependiendo del tipo de trombofilia materna y del tipo de complicación, pero en general se ubica entre 1.5 y 5 veces más que la población control (Tabla 3). Recientemente, ha sido propuesto que la existencia de estas condiciones en el padre también puede asociarse a dificultades reproductivas y neonatales.

SOSPECHA & ESTUDIO DE LAS TROMBOFILIAS

 

¿En quienes sospecharía?

En mujeres que han sufrido eventos trombóticos sin causa externa o circunstancial (cirugía, reposo, contraceptivos o embarazo). Especialmente en sujetos jóvenes (< 40-50 años), ante eventos trombóticos recurrentes o severos, en presencia de familiares directos con trombofilias genéticas de fuerza trombogénica o con fuerte historia de enfermedad trombótica (sobre todo si la presentan antes de los 50 años). Un tercio de estas mujeres tendrá una trombofilia. El riesgo de recurrencia está influenciado por el defecto diagnosticado. En estas mujeres la información ayudará a definir la intensidad y duración del tratamiento de prevención secundaria.

 

En sujetos asintomáticos (población general) la recomendación es no realizar tamizaje para estas condiciones salvo exista una fuerte historia familiar de trombosis y/o se haya diagnosticado una trombofilia familiar de alto riesgo trombogénico o la existencia de defectos combinados. Eso modifica la estrategia de prevención primaria, sobre todo en el embarazo, frente al uso de contracepción hormonal o de terapia de reemplazo hormonal en el climaterio.

 

En presencia de una historia reproductiva adversa o trombosis placentaria previa, la ausencia de una asociación robusta y la evidencia disponible (aun controversial) plantea que la realización de un tamizaje para estas condiciones debe evaluarse caso a caso, considerando la severidad del impacto clínico reproductivo previo, la extensión y localización de la trombosis placentaria y la historia personal y familiar de trombosis no reproductiva. No hay evidencia que justifique el tamizaje no selectivo basado únicamente en la historia de complicaciones reproductivas personales o familiares. Esto es importante dado el impacto sicológico adverso del diagnóstico, las dificultades con los seguros de salud y la falta de amplia disponibilidad de laboratorio clínicos que realicen los exámenes, los que además son de un elevado costo.

 

¿Cómo y cuando se estudian?

El embarazo no es el mejor momento para estudiarlas, considerando las modificaciones fisiológicas de los factores de coagulación o de los anticoagulantes naturales. La excepción son los análisis de las mutaciones. El mejor momento es alejado del puerperio (al menos 6 semanas posparto) y sin el uso de anticoagulantes. Para su diagnóstico se utilizan ensayos inmunológicos, funcionales o la determinación de mutaciones en sus genes respectivos. Un punto aparte lo condiciona el SAAF cuyo diagnóstico requiere de la presencia de elementos clínicos y de laboratorio:

  1. Criterios clínicos:

    • No reproductivos: > 1 trombosis arterial y/o venosa

    • Reproductivos:

      • > 1 muerte fetal > 10 semanas

      • > 1 parto < 34 semanas por preeclampsia severa o insuficiencia placentaria

      • > 3 abortos inexplicados < 10 semanas

  2. Criterios de laboratorio (confirmado en al menos 12 semanas):

    • Anticoagulante lúpico (prolongación de 2 test dependientes de fosfolípidos)

    • Anticardiolipinas (> 40 GPL/MPL o > p99)

    • Anti-B2 glicoproteína I (> p99)

  3. Categorías del SAAF:

    • Pre SAAF

    • SAAF propiamente tal: Clínica + > 2 Exámenes de laboratorios alterados

 

¿Que ocurrirá en el embarazo y el posparto?

Los riesgos de trombosis van aumentando a lo largo del embarazo y puerperio. En términos didácticos, un tercio de las trombosis ocurren en los dos primeros trimestres, un tercio en el tercer trimestre y un tercio en el puerperio. Por tanto, el riesgo diario es mayor en las primeras 6 semanas post parto. En caso de requerir anticoagulación la heparina de bajo peso molecular es el fármaco de elección, ya que no cruza la placenta por lo que no produce anticoagulación en el feto ni se asocia a malformaciones fetales.

 

¿Cuándo estudiar a familiares en primer grado?

En presencia de un tromboembolismo no explicado o de una historia familiar de tromboembolismo. En el caso de una trombosis placentaria extensa o una historia reproductiva adversa debe considerarse caso a caso, dada la ausencia de evidencia concluyente.

 

 

 

TRATAMIENTO DE LAS TROMBOFILIAS

 

¿A quiénes tratar? ¿Cuándo tratarlas?

Las recomendaciones para definir las mujeres embarazadas que deben recibir tratamiento hoy disponibles, están basadas fundamentalmente en recomendaciones con un nivel de evidencia de tipo 2 B/C (tabla) y han sido enfocadas hacia la prevención de trombosis venosa. Básicamente se estatifican según la presencia de trombosis venosa previa, el grado de riesgo (alto o bajo) de trombosis (según el tipo de trombofilia) y la historia familiar de trombosis (tabla). En general todas las sociedades que han publicado sus recomendaciones a partir del año 2005 (siete) concuerdan entre sí.

Respecto del SAAF, la evidencia indica que deben recibir tratamiento anteparto (heparina-aspirina) y posparto (heparina o antagonistas de la vitamina K). Los resultados indican una reducción de aproximadamente un 54% [RA 0.46 (IC 95% 0.29-0.71)] en el riesgo de presentar un nuevo aborto.

 

Respecto de mujeres con complicaciones reproductivas previas y trombofilias en ausencia de historia de trombosis venosa previa, la evidencia no es definitiva. Si bien la recomendación del Colegio Americano de Médicos Torácicos indica que no debe realizarse profilaxis antitrombótica (evidencia 2C), reciente evidencia ha renovado la incertidumbre respecto del peso de esta recomendación.

 

Un meta-análisis indica que el tratamiento con heparina de bajo peso molecular en mujeres con una historia obstétrica adversa previa y trombofilias conocidas, reduce en forma significativa el riesgo de recurrencia con un riesgo relativo de 0,57 (IC 95% 0,36-0,91, siete estudios reportados a enero 2014). Sin embargo, (a) existe heterogeneidad en los estudios, su calidad es variable, (b) el número de mujeres estudiadas es aún limitado, (c) la mayor parte de las trombofilias incluidas han sido de bajo riesgo trombogénico (por ser las más frecuentes) y (d) en algunos de ellos han sido excluidas las mujeres con una historia reproductiva de mayor severidad, amén del alto número de mujeres que han rechazado ser randomizadas y por tanto participar en los estudios en el contexto de una historia reproductiva personal adversa previa. Esto significa que en tanto la evidencia sea más robusta y homogénea, la decisión de tratamiento anticoagulante en este grupo de mujeres debe ser tomada caso a caso, con opinión de expertos y con un seguimiento riguroso de los mujeres tratadas.

 

¿Cómo tratarlas?

El fármaco de elección es la heparina de bajo peso molecular. Esta podrá usarse en dosis profilácticas o terapéuticas dependiendo de los antecedentes trombóticos y del riesgo de cada trombofilia en particular (Tabla 6).
Para el parto, el tratamiento debe suspenderse, al menos 12 horas antes en caso de profilaxis o 24 horas antes en caso de tratamiento. En caso de una urgencia puede revertirse la anticoagulación utilizando plasma fresco congelado y debe preferirse la anestesia general. El tratamiento se reanudará 6 horas después de un parto vaginal y 12 horas después de una cesárea siempre que no exista riesgo de sangrado mayor del habitual. En el periodo puerperal puede utilizarse antagonistas de la vitamina K, su empleo es seguro (excepto en deficiencia de proteína C y S) y debe mantenerse un INR de entre 2.0 y 3.0.

 

Los inhibidores directos de la trombina pueden ser utilizados, si bien su paso a la leche es bajo, su perfil de seguridad en el puerperio no ha sido completamente establecido. En el embarazo hay evidencia de paso placentario in vitro y su inocuidad no ha sido demostrada. En caso del SAAF deberá utilizarse heparina y aspirina (100 mg/día vo) desde el inicio del embarazo.

 

Anormalidades en el metabolismo del ácido fólico: Se ha considerado a estas condiciones en el subgrupo de las trombofilias congénitas y su asociación con un aumento de los niveles de homocisteína el factor vinculante con enfermedad trombótica no reproductiva y reproductiva. Sin embargo, datos recientes han debilitado fuertemente esta hipótesis tanto para enfermedad coronaria como para enfermedad reproductiva.

 

El ácido fólico es un nutriente importante, su suplementación se ha asociado a una reducción del riesgo de malformaciones del tubo neural pero también de síndrome de Down, autismo y parto prematuro. Los mecanismos son múltiples e involucran modificaciones en la metilación del DNA en lo que se ha denominado epigenética. El ácido fólico se ingiere en forma inactiva y para ejercer su función debe ser activado por varios sistemas enzimáticos. El de mayor atención hasta ahora ha sido el de la metil tetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Los meta análisis evidencian una asociación entre polimorfismos de la MTHFR A1298C y C677T materno y la frecuencia de aborto. Por tal motivo, la evaluación de esos polimorfismos o bien la suplementación con dosis de acido fólico equivalentes a aquel subgrupo con defectos previos del tubo neural (4 mg) ha sido sugerido.

¿Cómo proceder con el control del embarazo en presencia de un tratamiento?

Deberá implementarse un manejo multidisciplinario, considerando hematólogo, especialista en medicina materno fetal y obstetra. La monitorización del embarazo se hará desde el inicio de la gestación. Debe vigilarse la existencia de trombocitopenia materna como complicación del uso de heparina, así como el bienestar materno en situaciones de trombosis previas. Si existe el antecedente de complicaciones del embarazo debe procederse con un control cercano y riguroso dirigido, vigilando el crecimiento y bienestar fetal en forma seriada.

 

Si no existe una historia reproductiva adversa previa debe vigilarse la aparición de signos sugerentes de trombosis venosa o de signos que indiquen compromiso placentario. El momento de la interrupción no debiera ir más allá de las 39 semanas de gestación.

 

¿Cúales son los cuidados no reproductivos?

El uso de anticonceptivos orales debe considerarse un factor de riesgo adicional para mujeres con trombofilias, por lo que se preferirá usar las que no contengan estrógenos y por vías no enterales.

 

Deberá tenerse especial cuidado cuando se expongan a otras condiciones predisponentes a trombosis, como cirugías, inmovilizaciones, reposo prolongado dada la sinergia que se establece. El manejo de estas condiciones deberá ser consensuado entre tratante y hematólogo. Se considerará el uso de profilaxis con heparina de bajo peso molecular cuando exista el antecedente de un impacto clínico severo o recurrente de tipo no reproductivo o
bien se trate de una trombofilia con un alto grado de trombogenicidad:

  1. Alto riesgo:

    • Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos

    • Mutación del factor V Leiden homocigoto

    • Mutación del gen de protrombina homocigoto

    • Deficiencia combinada

  2. Bajo riesgo:

    • Mutación del factor V Leiden heterocigoto

    • Mutación del gen de protrombina heterocigoto

    • Mutación MTHFR homocigoto

  3. Riesgo incierto: Bajo o desconocido

    • Deficiencia de factor XIII

    • Beta fibrinógeno

    • Polimorfismo de trombomodulina

    • Polimorfismo de receptor proteína C

    • Polimorfismo de PAI

    • Aumento de factor VIII

    • Polimorfismo de enzima convertidora

    • Deficiencia de proteínas Z

    • Síndrome de plaquetas pegajosas

    • Mutación de factor XII

    • Mutación JAK2 V617F

 

 

 

REFERENCIAS

 

  1. Bates SM. Preventing thrombophilia-related complications of pregnancy: an update. Expert Rev Hematol. 2013 Jun;6(3):287-300.

  2. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, et al. American College of Chest Physicians. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141 (2 Suppl): e691S-736S.

  3. Rodger MA, Hague WM, Kingdom J, et al; for the TIPPS Investigators. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): a multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014 Jul 24. pii: S0140-6736 (14) 60793-5.

  4. De Stefano V, Rossi E. Testing for inherited thrombophilia and consequences for antithrombotic prophylaxis in patients with venous thromboembolism and their relatives. A review of the Guidelines from Scientific Societies and Working Groups. Thromb Haemost. 2013 Oct; 110(4):697-705.

  5. Greer IA, Brenner B, Gris JC. Antithrombotic treatment for pregnancy complications: which path for the journey to precision medicine? Br J Haematol. 2014 Jun;165(5):585-99.

  6. Hasbun J, Conte G, Cuneo M. Manejo de la embarazada con trombofilia. Rev.

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